首次发现Ptprd是促食欲荷尔蒙Aspr

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Asprosin是一种由饥饿引起的激素。

AtulChopra团队的早期研究发现，Asprosin会作用于肝脏，继而激活G蛋白-cAMP-PKA信号通路，来促进肝脏释放葡萄糖进入血液，对体内葡萄糖代谢调节起着至关重要的作用（RomereC,etal.Cell..PMID:）。

随后，AtulChopra团队与贝勒医学院的徐勇团队合作，进一步发现Asprosin可以跨过血脑屏障，激活位于下丘脑的可以促进食欲的AgRP神经元，降低抑制食欲的前阿片黑素细胞皮质激素（POMC）神经元的活性，从而促进进食（DuerrschmidC,etal.NatMed..PMID:）。

高血糖和高胰岛素人群的Asprosin高出正常人两倍左右，因此有人提出利用特异性抗体中和Asprosin，以治疗肥胖和胰岛素抵抗。AtulChopra团队已经发现，Asprosin特异性的中和抗体不仅可以降低血糖水平，还可以降低食欲和体重（IlaMishra,etal.Elife..PMID:）。

但是，目前对于Asprosin是通过哪种方式激活下丘脑促进食欲的AgRP神经元，从而促进进食的问题，依然没有完全了解。

近日，AtulChopra团队再一次在Asprosin有关的研究中取得突破性进展，相关成果发表在著名期刊CellMetabolism上（MishraI,etal.CellMetab..PMID:）。

论文首页截图

此前有研究报道Olfr是Asprosin在肝脏中的受体（LiE,etal.CellMetab..PMID:），介导了Asprosin在血糖调节中的作用。但是AtulChopra团队发现Olfr并不在对Asprosin有反应且介导Asprosin食欲调节作用的AgRP神经元表达。此外Olfr敲除小鼠没有表现出食欲异常现象。

因此，研究者猜想可能存在其他的受体或者信号通路介导了Asprosin在中枢神经系统的作用。

为了证实这个猜想，作者利用Asprosin高亲和度的特异性抗体通过免疫共沉淀的方法，在小鼠脑组织匀浆中获取与Asprosin特异性结合的蛋白。通过蛋白质谱分析发现，在58个结合蛋白中，只有ProteinTyrosinePhosphataseReceptorδ(Ptprd)是膜受体。Ptprd是属于白细胞共同抗原相关蛋白IIa类单词跨膜受体，在大脑中大量表达。进一步，作者发现Ptprd在AgRP神经元高表达。

Ptprd在AgRP神经元高表达

随后，通过三种不同的分析方法，作者发现asprosin可以与Ptprd的胞外结构域相结合。

进一步研究发现，全身性Ptprd敲除小鼠的进食和体重都远低于对照的野生型小鼠，同时伴随着更低的能量消耗。

作者随后发现Ptprd在肝脏中没有表达，Ptprd缺失的小鼠与野生型小鼠相比，血糖水平以及糖代谢的功能没有显著差异，这表明Ptprd并不介导Asprosin在外周对血糖的调节作用。

考虑到在此前研究中已经发现Asprosin能够直接激活AgRP神经元，从而增加小鼠的进食，因此作者猜想可能是Ptprd介导了Asprosin在AgRP神经元的作用。

结果他们发现，特异性的敲除AgRP神经元中的Ptprd，能够阻断Asprosin对AgRP神经元的激活作用，AgRP神经元中Ptprd被特异性敲除的小鼠，能够很好的抵抗高脂食物引起的体重增加。

不仅如此，可溶性的Ptprd的配体结合域的小片段可以显著降低小鼠体内Asprosin的水平，抑制Asprosin对AgRP的激活作用，同时降低小鼠的进食和体重增长。

论文摘要图

总结来说，此项研究首次发现了Ptprd是促食欲荷尔蒙Asprosin在中枢神经系统的特异性受体，为代谢性疾病（如厌食症，肥胖等）的治疗提供了新的理论依据和潜在的药物靶点。

此项工作由凯斯西储大学AtulChopra研究团队完成。贝勒医学院的徐勇研究团队和路易斯安纳大学的何彦林博士（徐勇教授组博后，现为路易斯安纳大学潘宁顿生物研究所助理教授）提供了重要帮助。