转化创新成果,助力ldquo健康中国

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新型雄激素受体抑制剂（ARi）革新了非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）治疗理念，突破了多年治疗僵局，以显著生存获益成为全球各大权威指南推荐的高危转移风险的nmCRPC首选标准方案。达罗他胺以独特的结构优化和出色的疗效与安全性数据为中国临床带来新的治疗选择。《中国医学论坛报》医院魏强教授、海军医院王卓医院魏少忠教授共同聚焦我国前列腺癌（PC）治疗现状，剖析改善关键，点评达罗他胺创新优势，指导实践优化方向，以期为临床和药学领域专家和医生提供参考。

入局PC全程管理，破局nmCRPC高危转移

魏强教授

主任医师、博士生导师

医院泌尿外科主任

中华医学会泌尿外科学分会（CUA）副主任委员

中国医师协会泌尿外科学分会（CUDA）副会长

中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专委会副主任委员

中国医师协会医用机器人医师分会常委

四川省医学会泌尿外科专委会主任委员

中华泌尿外科杂志常务编委

获科技部吴阶平泌尿外科医学奖及金膀胱镜奖

洞见临床痛点，找准发力支点：nmCRPC是改善PC总体预后的重要突破点

GLOBOCAN数据显示，恶性肿瘤发病率和死亡率排名中，PC分别位居全球男性的第二和第五位，位居中国男性的第六和第七位；同时，年我国PC新发病例数占全球的8.2%、约为美国（14.8%）的一半，但死亡病例数占全球的13.6%、接近美国（8.6%）的两倍[1]。随着经济水平的发展、生活方式的改变和人口老龄化的加剧，我国PC发病率正在快速上升［2-3］，年增长率约为4.7%，死亡率年增长率约为5.5%［4］，流行病学趋势及治疗现状不容乐观。尽管我国PC5年生存率由-年的57.7％提高到了-年的69.2%，但较西方发达国家仍有较大差距，美国已高达97.4%[5]。一系列鲜明的数据反映出我国PC治疗水平尚有巨大提升空间。要缩小与发达国家的PC预后差距，一方面需要加强肿瘤筛查、提高早诊早治率，另一方面要充分发挥新型治疗手段的优势和价值，通过创新、有效、安全的药物治疗来改善预后。

nmCRPC是PC病程中一个独立、关键的特殊阶段。若未能及时识别、有效干预，患者将很快进展为PC的终末阶段——转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），进入生命的“倒计时”，且生活质量急剧下降。尤其是高危转移风险[前列腺特异性抗原（PSA）倍增时间（PSADT）≤10个月]的nmCRPC人群，进展速度更快[6]。然而，在过去很长一段时间，临床上对nmCRPC不够重视，且并无能够带来显著生存获益的治疗方式。新型ARi的问世以及在nmCRPC领域的成功探索，为nmCRPC乃至CRPC的治疗格局带来了革命性突破。

新型ARi，使nmCRPC三大治疗目标从理想照进现实

nmCRPC有其疾病特殊性，也有恶性肿瘤治疗的共性：其一，由于转移进展风险高、自然病程短暂，因此延缓转移是“燃眉之急”；其二，延长总生存期（OS）是肿瘤治疗追求的“金标准”，对于nmCRPC，延长OS的前提是延缓肿瘤进展为mCRPC；其三，nmCRPC患者通常除去势治疗（ADT）相关不良反应之外，没有其他自觉症状，生活质量良好，因而对于治疗的安全性和耐受性要求更高。由此，“延缓转移、改善生存期、维持生活质量”是学术界公认的nmCRPC三大治疗目标。

新型ARi使得实现nmCRPC治疗目标成为现实。年以来，欧洲泌尿外科学会（EAU）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国泌尿外科学会(AUA)、美国国立综合癌症网络（NCCN）、中华医学会泌尿外科学分会（CUA）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南陆续提出nmCRPC规范治疗建议，目前已将达罗他胺等新型ARi一致推荐为PSADT≤10个月的nmCRPC患者的首选标准治疗，且是唯一获得Ⅰ级推荐（1A类证据）的治疗手段。然而，目前国内临床实践中对于新型ARi的使用尚未普及，部分高危转移风险的nmCRPC患者仍在沿用传统的ADT治疗，新版指南、新型药物落地的规范性和紧迫性亟待提升，这也是改善我国PC总体预后的重要着力点。

表里如一：达罗他胺结构机制优势与优异的临床表现两相呼应

王卓教授

药理学博士

海军医院药学部主任

主任药师，临床药学博士生导师

国家临床药师培训基地带教老师

中国药理学会TDM研究专业委员会常务委员

临床药师学组主任委员

全军临床药学研究专业分委会副主任委员

上海市药学会药物治疗专委会副主任委员

上海市医学会临床药学分会委员，感染学组组长

《医院用药评价与分析》杂志副主编，《中国药房》《中国药业》《世界临床药物》《中国现代应用药学杂志》《药学实践杂志》《药学服务与研究》等杂志编委

主持国家自然科学基金3项、新药重大专项任务1项、其他课题10项。

曾获国家科技进步二等奖（第7）、军队科技进步二等奖（第3）和医疗成果二等奖（第4）、军队医疗成果三等奖（第1）、教学成果三等奖（第2）、上海药学科技二等奖（第1）、医学科技三等奖（第3）、第二军医大学教学成果一等奖1项（第2）

“广谱”抑制AR通路，MFS不止翻倍

结构创新优化是药物升级发展的核心基础，相较于其他新型ARi，达罗他胺具有独特的分子结构。与恩扎卢胺[7]和阿帕他胺[8]的刚性分子核心不同，达罗他胺由包含柔性结构且极性更高的药物分子组成[9-10]。于AR抑制强度上，达罗他胺与野生型AR的结合力是其他新型ARi的8~9倍[9]，且达罗他胺的靶向能力更强、能够更显著地抑制AR的活性[11]。于AR抑制广度上，达罗他胺对AR突变体的抑制更为广泛和强效。例如，对于ARFL突变体，恩扎卢胺和阿帕他胺的抑制作用可转变为激动效应，而达罗他胺仍有效发挥抑制作用[11]；对于ARWL/C突变体（常见于比卡鲁胺耐药）、AR双突变HY/TA和FL/TA等，达罗他胺均可产生更强的抑制作用[11-12]。因此，达罗他胺“广谱”抑制AR野生型和AR突变体，更强阻断。

在ARAMIS研究的疗效数据中，我们也观察到了达罗他胺带来的显著而持久的生存获益。对于PSADT≤10个月的nmCRPC患者，在ADT基础上，相较于安慰剂，达罗他胺显著延长患者无转移生存期（MFS）[中位值：40.4个月vs18.4个月，风险比（HR）=0.41，95%可信区间（CI）：0.34~0.50，P＜0.]，不止翻倍[13]；尽管安慰剂组有55%的患者后续接受了达罗他胺或其他治疗，达罗他胺仍显著降低全因死亡风险31%（HR=0.69，95%CI：0.53~0.88，P=0.）[14]。

低血脑屏障通过率，更少不良事件，更少相互作用

得益于独特的柔性连接子和极性基团分子结构，达罗他胺的血脑屏障通过率仅为其他新型ARi的1/10[15]，大大减少了中枢神经系统不良事件（AEs）。ARAMIS研究的安全性数据中我们看到，入组标准中允许有癫痫病史的患者参加，达罗他胺组与安慰剂组患者的认知功能损害、癫痫发作、头晕等中枢神经系统AEs发生率相似，3~4级AEs发生率相差＜5%，且因AEs导致的停药率与安慰剂组相当（8.9%vs8.7%），接受达罗他胺＋ADT治疗的患者健康相关生活质量也得到维持[13-14]。

多数PC患者因存在各种慢性基础疾病而需多种合并用药，对于需使用新型ARi的患者而言，新型ARi与常见合并用药的相互作用直接影响抗肿瘤治疗的安全性、依从性，进而影响疗效与生存获益。加拿大泌尿外科协会在其