静脉血栓栓塞的抗凝治疗

纽约大学医学院Smilowitz医生等介绍了一名68岁女性出现右股静脉深静脉血栓形成，针对此病例探讨了静脉血栓栓塞的抗凝药物选择及抗凝治疗疗程问题。

相关内容发表在Circulation杂志上。

病例介绍

患者女，68岁，主因右下肢疼痛和肿胀3d就诊，有高血压、高血脂、憩室炎史。

下肢静脉超声检查显示，右股静脉深静脉血栓形成，病因未明。初始应用依诺肝素治疗，随后过渡为华法林治疗特发性静脉血栓栓塞（VTE）。出院后3个月内，国际标准化比值维持在2~3。无出血和血栓栓塞史。

对于该例患者，应该继续给予抗凝治疗多长时间？应该采取什么措施最大限度地减少VTE复发风险？

临床问题

VTE，包括深静脉血栓形成和肺栓塞，为美国严重的公共健康问题之一，每年发生率为/10万，相当于每年有30~60万人新发VTE。初始治疗方案为抗凝。

VTE患者容易出现复发，5年复发率可超过20%~25%。

临床研究显示，在接受长期抗凝治疗的患者中，严重出血发生率为3%。出血风险可削弱抗凝治疗的获益。因此，必须认真考虑抗凝治疗疗程，预防VTE复发。

抗凝药选择与抗凝治疗疗程

VTE的传统治疗包括肝素或低分子量肝素桥接治疗后接受口服维生素K拮抗剂（VKA）治疗。有研究表明，新型口服抗凝药利伐沙班、阿哌沙班（Ⅹa因子抑制剂）和达比加群（直接凝血酶抑制剂）作为初始抗凝药物，预防VTE复发的疗效非劣效于华法林。

首次发生VTE的最佳抗凝治疗时间尚未明确。

有研究显示，与给予VKA抗凝治疗6周相比，给予VKA抗凝治疗6个月能够显著降低VTE复发率。一项随机临床试验比较了3~6个月VKA抗凝治疗近端深静脉血栓形成或肺栓塞与6~12周VKA抗凝治疗单纯小腿深静脉血栓形成的疗效，结果显示，二者所致的复发率相似，出血风险也无差异。

基于上述数据，指南建议，对于首次发生的VTE，至少给予抗凝治疗3个月。

长期VKA抗凝治疗已被证明能够降低VTE复发率。新型口服抗凝药的疗效与VKA相当，并且长期治疗出血风险较小。

在静脉血栓栓塞二级预防（RE-MEDY）研究中，接受3~12个月VKA治疗的VTE患者被随机分配接受达比加群（mg，每日2次）或华法林（目标INR20.~3.0）治疗达36个月。

结果显示，达比加群预防VTE复发或致死性VTE的疗效非劣效于华法林，尽管达比加群所致的出血风险较低（5.6%对10.2%，P＜0.），但急性冠状动脉事件发生率较高（0.9%对0.2%，P=0.02）。

然而，最近一项观察性研究对名VTE获益者进行分析发现，达比加群与华法林所致的心肌梗死发生率相似。比较达比加群、阿哌沙班、利伐沙班与安慰剂抗凝治疗VTE疗效的研究均显示，与安慰剂相比，长期应用达比加群、阿哌沙班、利伐沙班治疗能显著降低VTE复发率，并且出血风险较低。

抗血小板治疗

给予抗血小板药阿司匹林，能够降低VTE复发风险。对华法林与阿司匹林预防静脉血栓栓塞复发（WARFASA）研究和阿司匹林预防静脉血栓栓塞（ASPIRE）研究进行的分析显示，阿司匹林能够显著降低VTE复发和重大血管事件发生风险（P=0.07；P=0.02），临床相关出血发生率在数字上较高，但无统计学意义（P=0.31）。

阿司匹林治疗成本低、易获得、安全性良好，能够降低心血管事件发生率。阿司匹林作为VTE的二级预防药物，尽管其疗效不如抗凝药，但对于VTE复发风险低和服用足量抗凝药致使出血风险增加的患者，可考虑长期应用阿司匹林。

待确定领域

尽管长期抗凝治疗预防VTE复发的获益已明确，但对于VTE患者，降低复发率和最大限度减少出血风险的首选药物尚未达成共识。

需要进一步开展头对头比较研究，比较阿司匹林和其他新型口服抗凝药与华法林的疗效。还应探索降低VTE发生率的策略。

大型随机研究显示，对于C反应蛋白水平升高的成人，应用瑞舒伐他汀可显著降低首次有症状VTE发生风险。尚需进一步开展瑞舒伐他汀用于VTE二级预防的研究。

如何识别VTE复发高危患者？

VTE的最佳抗凝治疗时间仍未明确，因为临床研究通常会排除VTE复发风险最高、有长期抗凝治疗最强适应证的患者。VTE复发风险最高的患者接受治疗的潜在获益最大（见图），抗凝治疗时间应视VTE复发风险而定。VTE复发风险可由多因素导致（见表）。

VTE复发风险在男性患者中高出2倍，在发生肺栓塞或近端下肢血栓形成后高出3倍，在发生特发性VTE（无其他危险因素，如手术、因急性疾病住院、创伤、口服避孕药和妊娠）后高出2倍。合并恶性肿瘤的VTE患者为VTE复发高危人群。遗传性血栓形成倾向对VTE复发的影响尚未达成共识。对于至少接受3个月抗凝药治疗首次发生特发性VTE的患者，D-二聚体阳性或超声检查显示残留血栓与复发风险升高相关。对于出现上述情况的患者，延长抗凝治疗时间可降低VTE复发率。

初始抗凝治疗后采取临床预测规则（clinicalpredictionrules）可估计VTE复发风险，指导后续治疗的时间和强度。但采取临床预测规则的作用尚未被证实，或未被纳入指南建议。

决定抗凝药和抗凝治疗时间时，应权衡VTE复发风险与出血风险。可根据出血风险模型，识别接受长期抗凝治疗出血风险增加、合并危险因素的患者，这些危险因素包括高龄、高强度抗凝、曾发生过出血、肾脏或肝脏损伤、同时服用影响凝血功能的药物。开展评估血栓形成与出血风险的研究有助于明确VTE抗凝治疗的时间和强度。

病例分析

对于该例患者，完成3个月华法林抗凝治疗后，建议延长抗凝治疗时间，与患者讨论长期抗凝治疗的风险和获益。患者仍然担心接受长期抗凝治疗的出血风险，要求停止抗凝治疗。遂给予小剂量阿司匹林作为VTE二级预防方案。患者未出现VTE复发。

总结

目前，华法林、利伐沙班、阿哌沙班和达比加群已获得美国食品和药物管理局批准，用于延长治疗，以预防VTE复发。所有患者在首次发生VTE后，均应接受抗凝治疗至少3~6个月，但后续抗凝治疗时间应该视具体情况而定。

对于VTE复发高危患者，延长抗凝治疗可产生最大获益，但还应考虑治疗成本和患者意愿。对于复发风险较低、出血风险较高的患者，小剂量阿司匹林抗凝为首选方案。

获得最佳临床转归，需要做到：准确地进行危险分层、认真权衡出血与血栓形成风险，根据患者情况选择抗凝药和决定抗凝治疗时间。